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Pôle hospitalier

Décryptage de l'actualité scientifique de la semaine

 

Doit-on réellement craindre l'émergence de souches de gonocoques "intraitables"?

 

   

          Neisseria gonorrhoeae (aussi connu sous le nom gonocoque), l'agent pathogène responsable de la gonorrhée ou blennorragie, est actuellement classée seconde Infection Sexuellement    Transmissible (IST) d'origine bactérienne avec près de 106 millions de nouveaux cas estimés chaque année dans le monde par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) 1. Aux États- Unis, le Center for Diseases Control and Prevention (CDC) estime que 820 000 nouveaux cas de gonorrhée surviennent chaque année 2 tandis qu'en Europe et en France, où des estimations comparables n'ont pas été réalisées, les systèmes de surveillance Euro-GASP (données provenant de 27 à 29 pays) 3 et RésIST/Rénago 4 ont respectivement enregistré 47 953 et 1569 cas rapportés en moyenne par an sur les périodes 2010-2014 et 2013-2015 4,5.

 

          Seulement quelques années après la découverte des antibiotiques et leur première utilisation chez l'homme, l'apparition de souches résistantes à ces molécules a été constatée au sein du monde bactérien 6. Cela a été également le cas pour N. gonorrhoeae pour laquelle l'émergence de souches résistantes aux sulfonamides, antibiotiques alors particulièrement utilisés dans le traitement des gonorrhées, a été observée dès les années 1940 7. Depuis, l'isolement de souches de gonocoque résistantes aux différents autres antibiotiques utilisés dans le traitement de cette infection 7 a laissé plané un doute sur notre capacité à soigner à moyen et long terme les patients affectés par cette maladie. Ces dernières années, ce doute a été particulièrement   bien illustré par la publication d'une série de rapports par l'OMS et le CDC n'hésitant pas à classer N. gonorrhoeae comme une menace de premier ordre pour l'humanité 1,2,8,9, information par la suite massivement relayée par les médias de masse 10-12 ainsi que dans la presse scientifique 13-15.

 

          Dans ce contexte, le journal European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases a récemment publié une revue dans laquelle les auteurs, après avoir présenté le  niveau de résistance à cinq antibiotiques actuellement conseillés pour le traitement de cette infection sur la base des données de trois systèmes de surveillance nationaux et internationaux, insistent sur la nécessité de développer de nouveaux antibiotiques pour lutter contre le gonocoque 7. Selon nous, cette conclusion est tout à fait en adéquation avec l'anxiété générée par les rapports de l'OMS et du CDC susmentionnés sans pour autant refléter la réalité des faits. Ainsi, si l'on analyse objectivement les données présentées par les auteurs 7, on constate qu'aucune souche résistante à l'ensemble des cinq antibiotiques n'a été isolée par les trois systèmes de surveillance étudiés dans l'article. Par ailleurs, le fait que seuls les résultats d'antibiorésistance de cinq antibiotiques soient analysés est selon nous clairement insuffisant pour conclure sur la nécessité de développer ou non de nouveaux antibiotiques utilisables dans le cadre de gonorrhée. Ainsi, plusieurs antibiotiques, dont la pristinamycine 16, l'acide fusidique 17 ou la fosfomycine 18 ont déjà montré leur efficacité sur la bactérie et devraient logiquement être efficaces dans le traitement de cas de gonorrhée 19.

 

          Par conséquent, au vue de l'ensemble de ces éléments, il est selon nous important de ne pas céder à l'anxiété générée autour de ce sujet mais plutôt de se concentrer sur les actions     concrètes à mettre rapidement en place possible pour éviter que cette peur ne devienne réalité. Dans un premier temps, nous conseillons la mise en place de systèmes de surveillance   nationaux les plus exhaustifs possibles permettant de surveiller de façon régulière les niveaux de résistance de souches de gonocoque à un panel élargi d'antibiotiques 19. Ces données pourraient par la suite être communiquées aux médecins afin que ces derniers puissent adapter en conséquence l'antibiothérapie prescrite aux patients consultant pour cette maladie infectieuse 19. Enfin, il va s'en dire qu'une amélioration de l'information autour des risques encourus lors de rapports sexuels non protégés et de l'intérêt des préservatifs ont tout leur intérêt dans la lutte contre la gonorrhée.   

 

 M. Cédric ABAT, Docteur d’Université en Pathologie Humaine Maladies Infectieuses

Épidémiologiste à l'IHU Méditerranée Infection 

 

 

Références

1. WHO. Global action plan to control the spread and impact of antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae [Internet]. 
Lien: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44863/1/9789241503501_eng.pdf. Accès le 29/09/2017.

2. CDC. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013 [Internet]. 
Lien: https://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. Accès le 29/09/2017.

3. ECDC. European Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme (Euro- GASP) [Internet].
Lien: https://ecdc.europa.eu/en/about-us/partnerships-and-networks/disease-and-laboratory-networks/euro-gasp. Accès le 29/09/2017.

4. InVS - Santé Publique France. Infections Sexuellement Transmissibles (IST) [Internet].
Lien: http://invs.santepubliquefrance.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-infectieuses/VIH-sida-IST/Infections-sexuellement-transmissibles-IST/Bulletins-des-reseaux-de-surveillance-des-IST.
Accès le 29/09/2017.

5. ECDC. Gonorrhoea - Annual Epidemiological Report 2016 [2014 data] [Internet].
Lien: https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/gonorrhoea-annual-epidemiological-report-2016-2014-data. 
Accès le 29/09/2017.

6.  Rolain JM, Abat C, Jimeno MT, Fournier PE, Raoult D. Do we need new antibiotics?

     Clin Microbiol Infect 2016; 22:408–15.

7. Suay-García BPérez-Gracia MT. Drug -resistant Neisseria gonorrhoeae: latest developements. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017 Jul;36(7):1065-1071.

8. CDC. Cephalosporin-resistant Neisseria gonorrhoeae public health response plan [Internet]. 
Lien: https://www.cdc.gov/std/treatment/ceph-r-responseplanjuly30- 2012.pdf. Accès le 29/09/2017.

9. WHO. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics [Internet]. 
Lien:http://www.who.int/medicines/publications/WHO-PPL-Short_Summary_25Feb- ET_NM_WHO.pdf.
Accès le 29/09/2017.

10. Sciences et Avenir. La "chaude-pisse" pourrait-elle devenir incurable? [Internet].
Lien:https://www.sciencesetavenir.fr/sante/sexualite/chaude-pisse-la-gonorrhee-pourrait-elle-devenir-incurable_114595. Accès le 29/09/2017.

11. La dépêche. La gonorrhée, de plus en plus résistante aux antibiotiques [Internet].
Lien: http://www.ladepeche.fr/article/2017/07/07/2608525-la-gonorrhee-de-plus-en-plus-resistante-aux-antibiotiques.html. Accès le 29/09/2017.

12. FranceInfo. L'OMS alerte sur une résistance accrue de la gonorrhée aux antibiotiques [Internet].
Lien:http://www.francetvinfo.fr/sante/l-oms-alerte-sur-une-resistance-accrue-de-la-gonorrhee-aux-antibiotiques_2273598.html. Accès le 29/09/2017.

13. Lahra MM, Donovan B, Whiley DM. Decreased susceptibility to cephalosporins among gonococci? Lancet Infect Dis. 2014 Mar;14(3):186.

14. Duncan S, Duncan CJ. The emerging threat of untreatable gonococcal infection. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2136.

15. Ohnishi M, Golparian D, Shimuta K, Saika T, Hoshina S, et al. Is Neisseria gonorrhoeae initiating a future era of untreatable gonorrhea?: detailed characterization of the first strain with high-level resistance to ceftriaxone. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3538-45.

16.  Capp AB, Gonçalves HD, Silva P, Coutinho Ada R, Pannunzio Filho M, et al. Pristinamycin in gonorrhea. Hospital (Rio J). 1965 Dec;68(6):1329-39.

17. Jones RN, Biedenbach DJ, Roblin PM, Kohlhoff SA, Hammerschlag MR. Update on fusidic acid (CEM-102) tested against Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Oct;54(10):4518-9.

18. Hauser C, Hirzberger L, Unemo M, Furrer H, Endimiani A. In vitro activity of fosfomycin alone and in combination with ceftriaxone or azithromycin against clinical Neisseria gonorrhoeaeisolates. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Mar;59(3):1605-11.

19. Raoult D. Gonorrhea resistance: don't forget the old chaps. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017 Sep 15. 



 

Non, les épidémies causées par des agents infectieux ne sont pas prédictibles !

 

          Considérées à tort comme étant sous contrôle au cours de la seconde moitié du 20ième siècle, les maladies infectieuses demeurent toujours l'un des principaux problèmes de santé publique mondial avec plus de 6 millions décès humains leur étant imputables en 2016 1. Au cours des 20 dernières années, cette réalité nous a régulièrement été rappelée par la survenue de plusieurs crises sanitaires parmi lesquelles celles causées par les grippes aviaires H5N1 et H7N9, le Syndrome Respiratoire Aigu Sévère (SRAS) et le Syndrome Respiratoire du Moyen-Orient (SRMO) ainsi que les dernières grandes épidémies causées par les virus Ébola (Afrique de l'Ouest, Décembre 2013- Avril 2016), Chikungunya (île de la Réunion, 2005-Avril 2006) et plus récemment par le virus Zika (Amériques) (Tableau 1).

          Face à de tels évènements, plusieurs équipes de chercheurs et institutions internationales s'essayent à prédire à l'aide de modèles mathématiques complexes leurs survenues et/ou évolutions dès l'apparition des premiers cas. Parmi ces tentatives peuvent notamment être cités les travaux de Meltzer et al. réalisés sous la direction du Center for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis et publiés en 2014 dans le journal Morbidity and Mortality Weekly Report lors de la dernière grande épidémie d'Ébola en Afrique de l'Ouest 2 (Tableau 1). Dans cette étude basée sur l'outil de modélisation EbolaResponse du CDC et en utilisant les données provenant du Libéria et de Sierra Leone entre le début de l'épidémie et Août 2014, les auteurs ont estimé que le nombre de cas pourrait varier entre 550 000 et 1 400 000 cas dans ces deux pays en Janvier 2015 dans les conditions initiales de l'épidémie 2. De façon similaire, dans un article publié dans le Journal of Epidemiology and Community Health en 2003 lors de l'épidémie de SRAS (Tableau 1), Choi et al. ont proposé un modèle visant à prédire le nombre de cas infectés et de décès causés par le SRAS au Canada entre la fin du mois d'Avril et Juin 2003 en se basant sur les données produites par le pays avant cette période 3. Le modèle ainsi construit a permis aux auteurs d'estimer que dans les conditions initiales de transmission, près de 50 000 cas et 4 500 décès seraient à déplorer en Juin 2003 au Canada 3. Enfin, début 2016, une étude réalisée par Perkins et al. et parue dans le très prestigieux journal Nature Microbiology a estimé, à l'aide d'une modèle prédictif fondé sur les données disponibles pour le Zika et la dengue, que plus de 93 millions de personnes pourraient être infectés lors de la première vague épidémique de Zika des Amériques 4.

          En comparant ces prédictions et les données réelles observées lors des évènements ciblés (Tableau 1), le "gouffre" constaté entre ces deux types de données remet en question l'intérêt de l'utilisation de modèles prédictifs prédisant l'apparition et/ou l'évolution d'épidémies dès l'apparition des premiers cas dans le domaine des maladies infectieuses. En effet, même si pour certains pathogènes tel que le virus Zika une partie de cette différence peut s'expliquer par le fort pourcentage de portage asymptomatique observé pour cette maladie (aux alentours de 80% 5, soit près de 2 millions de cas symptomatiques selon l'estimation de Perkins et al. 4 pour la seule première vague épidémique!), cela n'explique pas la très grande différence qui demeure dans ce cas (Tableau 1), ni celles constatées pour des pathogènes tels qu'Ébola ou le SRAS pour lesquels de rares cas de portage asymptomatiques ont été rapportés dans la littérature 6,7. La seule explication raisonnable à donner à une telle différence entre prédictions mathématiques et données réelles est que les modèles prédictifs, quelque soit le nombre de variables intégrées et la longueur de l'algorithme mathématique utilisé, ne pourront jamais embrasser la totalité de la complexité du vivant pour des raisons déjà largement discutées 8,9. Cette réalité a était récemment résumée par la théorie du jeu de croquet fondée sur le roman de Lewis Carroll "Alice au pays des merveilles" dans lequel l'auteur imagine un jeu de croquet vivant où les maillets sont des flamands roses et les balles des hérissons faisant ce qu'ils veulent quand ils le veulent rendant toute prédiction quant à l'issue du jeu impossible, ce qui est également le cas dans le monde du vivant 10. Dès lors, il est selon nous urgent de rappeler que bien que le caractère imprévisible des maladies infectieuses soit déstabilisant et angoissant, le temps et l'argent qui y sont actuellement dévolus seraient bien mieux employés au développement de systèmes de surveillance des maladies infectieuses dont l'intérêt en santé publique n'est plus à démontrer 11. Utiliser des modèles mathématiques, oui, mais à bon escient!

 

M. Cédric ABAT, Docteur d’Université en Pathologie Humaine Maladies Infectieuses

Épidémiologiste à l'IHU Méditerranée Infection


 

Références

1.         GBD 2016 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017 Sep 16; 390(10100): 1151–1210.

2.         Meltzer MI, Atkins CY, Santibanez S, Knust B, Petersen BW et al. Estimating the future number of cases in the Ebola epidemic--Liberia and Sierra Leone, 2014-2015. MMWR Suppl. 2014 Sep 26;63(3):1-14.

3.         Choi B, Pak A. A simple approximate mathematical model to predict the number of severe acute respiratory syndrome cases and deaths. J Epidemiol Community Health. 2003 Oct; 57(10): 831–835.

4.         Perkins TA, Siraj AS, Ruktanonchai CW, Kraemer MUG, Tatem AJ. Model-based projections of Zika virus infections in childbearing women in the Americas. Nature Microbiology 2016;1(16126): 1-7.

5.         Samarasekera U, Triunfol M. Concern over Zika virus grips the world. Lancet. 2016 Feb 6;387(10018):521-4.

6.         Wilder-Smith A, Teleman MD, Heng BH, Earnest A, Ling AE et al. Asymptomatic SARS Coronavirus Infection among Healthcare Workers, Singapore. Emerg Infect Dis. 2005 Jul; 11(7): 1142–1145.

7.         Kuhn JH, Bavari S. Asymptomatic Ebola virus infections-myth or reality? Lancet Infect Dis. 2017 Jun;17(6):570-571.

8.         Neuberger A, Paul M, Nizar A, Raoult D. Modelling in infectious diseases: between haphazard and hazard. Clin Microbiol Infect. 2013 Nov;19(11):993-8.

9.         Razum O, Becher H, Kapaun A, Junghanss T. SARS, lay epidemiology, and fear. Lancet. 2003 May 17;361(9370):1739-40.

10.       Raoult D. Alice's living croquet theory. Int J Antimicrob Agents. 2016 Apr;47(4):249.

11.       Abat C, Chaudet H, Rolain JM, Colson P, Raoult D. Traditional and syndromic surveillance of infectious diseases and pathogens. Int J Infect Dis. 2016 Jul;48:22-8.

12.       Kang M, Lau EH, Guan W, Yang Y, Song T, et al. Epidemiology of human infections with highly pathogenic avian influenza A(H7N9) virus in Guangdong, 2016 to 2017. Euro Surveill. 2017 Jul 6;22(27).

13.       Lai S, Qin Y, Cowling BJ, Ren X, Wardrop NA, et al. Global epidemiology of avian influenza A H5N1 virus infection in humans, 1997-2015: a systematic review of individual case data. Lancet Infect Dis. 2016 Jul;16(7):e108-e118.  

14.       Enserink M. SARS: chronology of the epidemic. Science. 2013 Mar 15;339(6125):1266-71.

15.       Milne-Price S, Miazgowicz KL, Munster VJ. The emergence of the Middle East Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV). Pathog Dis. 2014 Jul; 71(2): 119–134.

16.       Renault P, Solet JL, Sissoko D, Balleydier E, Larrieu S, et al. A major epidemic of chikungunya virus infection on Reunion Island, France, 2005-2006. Am J Trop Med Hyg. 2007 Oct;77(4):727-31.

17.       WHO Ebola Response Team. After Ebola in West Africa--Unpredictable Risks, Preventable Epidemics. N Engl J Med. 2016 Aug 11;375(6):587-96.

 

Tableau

Tableau 1. Epidémiologie du H7N9, du H5N1, du Syndrome Respiratoire Aigu Sévère, du Syndrome Respiratoire du Moyen-Orient, du virus Zika, du virus du Chikungunya et du virus Ebola. Les nombres de cas et de décès présentés pour les quatre premiers agents pathogènes résument l'ensemble des données disponibles pour ces pathogènes depuis leur découverte tandis que ceux présentés pour les trois derniers pathogènes résument les données disponibles pour les plus grosses épidémies jamais observées causées par ces pathogènes.

Agent pathogène

Première identification chez l'homme

Nombre de cas humains/ Nombre de décès humains (période)

Sources

H7N9

Mars 2013 en Chine

1 533 cas / 592 décès (Mars 2013- Juin 2017)

12

1 564 cas (2013- Octobre 2017)

http://www.who.int/csr/don/26-october-2017-ah7n9-china/en/

H5N1

Mai 1997 à Hong Kong

907 cas / 483 décès (Mai 1997-30 Avril 2015)

13

860 cas / 454 décès (2003-2017)

http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/2017_09_27_tableH5N1.pdf

Syndrome Respiratoire Aigu Sévère (SRAS)

Novembre 2002 en Chine

8 096 cas / 774 décès (Novembre 2002 - Juillet 2003)

14

Syndrome Respiratoire du Moyen-Orient (SRMO)

Septembre 2012 en Arabie Saoudite

2 090 cas / 730 décès (2012- 26 Septembre 2017)

15

http://www.who.int/csr/don/09-october-2017-mers-saudi-arabia/en/

Virus Zika

1952 en Ouganda et en Tanzanie

581 602 cas autochtones suspectés, 222 106 cas autochtones confirmés, 6 237 cas importés / 20 décès (2015-Octobre 2017)*

http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_content&view=article&id=12390&Itemid=42090&lang=en

Virus du Chikungunya

1952 en Tanzanie

244 000 cas /203 décès (2005- Avril 2006)**

16

Virus Ebola

1976 au Soudan et en République Démocratique du Congo

28 616 cas / 11 310 décès (Décembre 2013-Avril 2016)***

17

*: Données résumant l'épidémie des Amériques. Le nombre de décès indiqué représente les décès observés chez les cas de Zika et n'inclue pas les décès suite au syndrome de Guillain-Barré ou au malformations congénitale.

**: Données résumant la plus importante épidémie de Chikungunya jamais observée à ce jour. Cette épidémie s'est déroulée sur l'île de la Réunion.

***: Données résumant la plus importante épidémie d'Ebola jamais observée à ce jour. Cette épidémie s'est majoritairement déroulée en Afrique de l'Ouest même si quelques cas ont été observés en Italie, en France, au Royaume-Uni, en Espagne et aux Etats-Unis.

 

 

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