Le séquençage haut débit a constitué ces dernières années une révolution majeure dans le domaine du diagnostic génétique, par une augmentation sans précédent des capacités d’analyse de notre patrimoine génétique.
Il y a quelques années, les analyses génétiques étaient limitées à un ou quelques gènes par patient, en fonction de l’orientation diagnostique (parmi les environ 5000 gènes connus pour être impliqués en pathologie humaine, notre génome comportant un total d’environ 20 000 gènes).
Grâce aux nouvelles technologies de séquençage à haut débit, il est maintenant devenu possible d’analyser rapidement et de manière simultanée des dizaines ou centaines de gènes pour un patient. Ceci a permis une augmentation du rendement diagnostique, avec des applications notamment dans le domaine des maladies rares d’origine génétique, qui touchent au total plus de 3 millions de patients en France. Un diagnostic génétique de précision ainsi établi est essentiel pour la prise en charge du patient, le conseil génétique sur le plan familial (notamment le risque de récurrence), et d’éventuelles démarches de diagnostic prénatal voire préimplantatoire.
Avec le changement d’échelle des capacités de séquençage, le séquençage haut débit a permis le développement de nouvelles stratégies d’analyses mutationnelles (fiche pratique « Mise au point stratégies NGS 2024 »), dont notamment le séquençage d’exome: cette approche consiste en l’analyse simultanée de la totalité des séquences codantes de tous les gènes du génome (environ 20 000 gènes), permettant ainsi une « vue d’ensemble » de la présence de variants à effet pathogène, pouvant être impliqués dans la pathologie que présente le patient.
Pendant l’année 2023, une chaîne automatisée de séquençage d’exome a été mise en place dans le Laboratoire de Génétique moléculaire (Pr. Martin Krahn, Service de Génétique médicale du Pr. Karine Nguyen), localisé au BIOGNEOPOLE (Pr. Bruno Lacarelle, Plateforme de Médecine Moléculaire et de Génomique de Marseille/M2GM, Pr. Anne Barlier), et en coordination avec la plateforme de séquençage de l’IHU Méditerranée-Infection (Pr. Pierre-Edouard Fournier, Pr. Philippe Colson, Pr. Stéphane Ranque).
Après une évaluation médico-économique, l’implication majeure des équipes opérationnelles des plateformes de séquençage haut débit (Dr. Caroline Lacoste, Dr. Svetlana Gorokhova, Dr. Patrice Bourgeois, Claudia Andrieu, Vincent Bossi, Idir Kacel, Aylin Karendeniz), et la coordination avec la Direction des Services Numériques pour la mise en place de l’infrastructure bioinformatique (Dr. Nicolas Lenfant, Gilles Gras, Renaud Massé, Eric Denicolaï, Pr. Christophe Béroud, Dr. Sylvain Buffet), la chaîne automatisée de séquençage d’exome est opérationnelle à l’AP-HM depuis janvier 2024.
Dans un premier temps, toute l’activité de séquençage haut débit du Laboratoire de Génétique moléculaire a été transférée sur cette nouvelle stratégie, pour les thématiques des myopathies, neuropathies périphériques, déficiences intellectuelles, encéphalopathies épileptiques précoces, dystonies, diarrhées congénitales, pathologies du globule rouge, syndromes de vieillissements prématurés, et cardiomyopathies.
Le 2e semestre 2024 sera consacré à un travail d’internalisation d’analyses génétiquesaujourd’hui réalisées en dehors de l’AP-HM (comportant notamment les domaines de la néphrogénétique et des troubles héréditaires du rythme cardiaque), et d’utilisation du séquençage d’exome entier pour des patients sans orientation diagnostique claire.
Avec la mise en place de cette chaîne automatisée de séquençage d’exome, l’AP-HM acquiert une nouvelle dimension dans les capacités de séquençage et poursuit son implication pour le diagnostic génétique des maladies rares, en lien avec les Centres de Référence/Compétence Maladies Rares, et la Plateforme Maladies Rares(coordination Pr. Brigitte Chabrol).
